最近两三年，复星一直在国内外寻找阿兹海默药物的合作标的，“几乎把市面上能谈的都谈了个遍，去年就开始接触绿谷。”一位业内人士回忆。

绿谷的核心药品甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）——这一款主要用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）的药物，也随之被复星医药收入囊中。

一直以来，围绕“九期一”的争论不断，从业内泛滥至公众领域，又从国内一直吵到了国际舞台。

从临床开始，药物研发依托的“脑肠轴”机制就受到同行质疑，其中不乏类似饶毅这样的KOL的炮轰。2019年，“九期一”顶着压力上市，却意外地越卖越好。到2024年，已经达到230万盒、6亿元的销量。

然而，就在去年，“九期一”的注册批件5年有效期到期，国家药监局却因公司未能完成上市后确证性临床研究而拒绝了延长批件的申请。今年5月底，绿谷内部正式宣布停工停产。大批员工被裁，公司陷入现金流即将断裂的困境。

而在收购合同签订后，原来将近1000人的团队已然所剩无几。据一名公司员工透露，销售团队今天夏天就解散了，销售部门最后留在绿谷的也就“财务、法务人事、渠道”等几个人。

对于收购这样一家很容易被定义为“失败”的公司，外界并不看好。12月16日收盘时，复星医药双跌：其A股跌去5.51%；港股则跌去7.22%。但就像“九期一”在科学界经历的众口纷纭一样，总有人对它有信心——这一次，正是收购方复星。

在12月15日复星医药举办的交流会上，公司方再次肯定了“九期一”的价值：一是临床价值明确，尤其III期临床显示认知功能及生活能力改善显著优于安慰剂，且3000例真实数据反馈良好；二是安全性优势显著；三是在中枢神经领域形成战略协同性。

据悉，未来复星将致力完成绿谷没有做到的全球III期临床。在新的计划表里，“九期一”将在2029年上半年重新拿到批件，并在2035年达到销售峰值40亿元。

尽管遥远，但能够预料到的是，未来围绕“九期一”的罗生门仍将继续上演。只不过绿谷作为主角的戏份，已经杀青。

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重启的谈判

据一名相关人士透露，复星方面早在去年秋天，已经接触过绿谷。

据悉，一开始绿谷方希望的是合作，而不是被控股，所以最后没谈成。彼时，绿谷没有资金压力，对于重新拿到注册批件还颇有信心。尽管去年11月到期后药品无法再被生产，但凭借着公司库存，九期一”还没有断供。公司方预计，最晚第二年4月就可以重启生产。

但最终，幻想破灭。在历经了一年左右的挣扎、资金链断流后，绿谷不得不低下头。

今年再注册的问题出来之后，谈判重新启动。但此时的现实是：没有收入、资金紧张、三期还在烧钱。绿谷已经没有条件坚持‘不控股’。

在外界印象中，“九期一”是一款在科学机制及临床证据不够扎实、只是凭借适应症的特殊性质和销售手段才铺开市场的药物；但在几位公司内部人员的眼中，“九期一”的成功建立在大量的真实案例反馈，信心并不是空穴来风。

这也是为什么，绿谷会在一开始对‘不控股’有所坚持。

不止一名员工提到过自己亲身见证了医生和患者们对“九期一”的积极反馈。“我拜访过1000多名医生。有些医生我是跟诊的，就是在门诊坐上半天，听患者的用药描述。”在绿谷资金紧张后，于2022年停止国际大三期后，据悉，一些非销售部门的高管被派去抓销售，希望用销售现金流重新启动国际三期。

“而在‘九期一’断供后，有大量的患者找公司、找医生、找药监局、找医保局、找卫监局，打12345，想要继续用药。”其中一名回忆道。

据此前一名公司员工估算，从2023年开始，“九期一”全国旧患脱落率可能低于10%。尽管这款药在医学论证上不算完备，但在患者群体中受欢迎也是实情——市场上患者基数大、但选择少，大部分新药都会面临“一边被骂，一边大卖”的极端处境。

其中最具代表性的就是渤健与卫材开发的仑卡奈单抗。虽然一直以来该药的疗效获益和安全性风险都保守诟病，但依然在去年卖出了2.81亿美元。

从绿谷这家公司的视角来看，最终使其不得已走上被收购命运的，不是“九期一”这款药物本身的问题，而是围绕着它的舆论压力。

公司也曾拿出过中国境内的III期临床数据，纳入818 例受试者。数据在统计学上具有显著意义，意味着该药能改善患者认知功能。但“中国数据”距离公司此前承诺的“全球多中心”依然很远，因此真实性也连带被质疑。

“其实国家药监局当时批这个药，压力非常大。在全球很多年都没有AD新药获批的背景下。国外监管机构、药企、学界都在盯着中国怎么批、依据是什么。在过往相当长一段时间内，中国药物审评体系中获批的创新药，多数是在既有作用机制框架下完成的化合物创新；而这一次，所面对的是一条此前尚无成熟审评经验可循的全新路径。”一位业内人士表示。

在这种压力下，“九期一”成为了中国第一个做完三期试验后仍被要求附条件上市的药物。药监局要求绿谷拿出全球多中心的临床结果或是退而求此次——重新再做一遍中国境内III期。

但受疫情、资本寒冬、以及建厂扩张的影响，这时的绿谷在资金上已经举步维艰了。直到今日，没有收入来源的公司只能做出被卖掉的决定。据悉，公司内部对于收购价格算不上满意。

从绿谷立项“九期一”开始，前后资金投入据悉有30亿人民币左右，十几亿元出让控股权，确实从投入来说不是一个划算的生意。

“已经不是价格的问题了，是能不能把事情继续往前推进的问题，这对这款药的未来是好事。”一位离职员工表示。

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由“成功”造就的“失败”

“2019 年，我们把方案、中心都准备好了。2020年4月拿到 IND，5月就正式启动了国际III期。停的时候，已经入组了大概500名患者，花掉了将近 5 亿元人民币。现在，这部分基本上就废掉了。”

对于往昔的关键节点，上述公司员工仿佛还历历在目。

那时，公司里的每个人都雄心勃勃。“‘九期一’上市后，第一个月销售就过了一个亿。”市场的火热情绪让未来看起来一片大好，公司于是也有了“叫板”国际III期的胆量。——在那时的他们看来，钱并不是一个问题。

2021年，创新药二级市场仍旧如火如荼，公司也计划在A股科创板上市，甚至组建了证券部门专门筹备此事。但很快，第二年形势逆转，资本寒冬来袭，上市窗口也缩窄。靠上市融资的计划也就不了了之了。

和大多数做创新药的企业不同，对于绿谷而言，在IPO之外并没有考虑一级市场融资的选项。据此前内部人员透露，这和董事长吕松涛的个人偏好有关。吕松涛曾经凭借“中华灵芝宝”等保健品的热卖成为成功企业家，期间多次经历商场沉浮。绿谷医药已经是他的第四次创业。

一方面，作为传统企业家，吕松涛对于融资一事较为保守，不愿出让太多股份；另一方面，“九期一”这款药对吕有特殊意义。他曾表示，自己的目标就是做“人类最期盼的药”。

但这种执着抵不住市场变化的风暴。受疫情和缺乏融资影响，绿谷只能叫停国际多中心III期临床。现金流经受巨大考验。在2022年，1000多名全体员工曾停发工资2个月，不少员工离职。这些事件，使得本就在话题中心的绿谷的公众形象变差。

在国际多中心III期终止后，绿谷依然没有放弃挣扎。“监管部门要求我们在国内重新做一个III期。我们在2023年启动，目前还在进行中，已经入组 600 多名患者。”

但即使临床规模要求降低，资金的缺口问题并没有解决。

在大环境的掣肘之外，公司扩张节奏过快、规划不清晰，也间接导致了经营黑洞。上述公司员工回忆，“九期一”刚上市后，公司就因为热卖现象而判断产能不够，从而决定迅速扩建厂房。

“张江给了我们地，我们花了将近4–5个亿盖了一个新厂房。但这个厂房到现在基本是闲置的。”他说。

这种对于产品和未来的盲目乐观，几乎贯彻了“九期一”和绿谷这家公司的整个故事。也因此，故事的结局几乎是在开头就已经注定。

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科学上的迷雾以及“九期一”的未来

“九期一”从出生那天起，似乎就带着原罪。

孕育它的公司绿谷，曾在上世纪90年代依靠中华灵芝宝等保健品起家，当这样一家公司宣称攻克了困扰全球药企数十年的AD难题时，质疑声浪几乎是本能的。

阿尔茨海默病的药物研发长期以来被视为制药领域最具挑战性的高地之一，其临床试验失败率高达99%以上。在该领域经历了长达17年的新药真空期后，2019年11月，中国国家药品监督管理局有条件批准了由绿谷研发的甘露特钠胶囊上市。

伴随着上市的荣光，“九期一”及其研发机构迅速陷入了巨大的科学与舆论漩涡。

与传统的针对β-淀粉样蛋白（Aβ）或Tau蛋白的抗体药物不同，“九期一”被描述为一款靶向脑肠轴的低分子酸性寡糖药物，旨在通过重塑肠道菌群来抑制神经炎症，进而改善认知功能。

“很多人嘲笑这个药，觉得脑肠轴机制太玄乎，太简单，”一位海外研究阿兹海默药物的科学家评价道。“九期一”本质上是从海洋褐藻中提取的酸性线性寡糖混合物。现代小分子药物研发通常追求单一化学实体，以确保药效动力学（PD）的明确性，而“九期一”作为一种混合物，其具体的活性结构域并不明确——既能调节复杂的微生物群落，又能精准调控氨基酸代谢，还能跨越免疫系统与中枢神经系统的屏障。

在缺乏明确单一靶点的情况下，这种完美的机制闭环被部分科学家斥为“不可能为真”，甚至引发了饶毅教授等知名学者的公开质疑。

更深的裂痕出现在临床数据上。“九期一”获批的直接依据是一项为期36周的III期临床试验。虽然主要终点显示药物组优于安慰剂组，但深入的数据分析揭示了一个令人不安的现象：“九期一”的胜利并非源于患者病情的持续改善，而是源于安慰剂组在试验后期（第24-36周）出现了离奇的断崖式恶化。如果安慰剂组遵循AD患者通常的线性衰退模型，“九期一”的统计学显著性可能将不复存在。

尽管争议重重，科学界并非全盘否定。

“九期一”的科学机制也获得了一些迟来的声援。2024年，《Molecular Neurodegeneration》发表的一项动物研究提示，sodium oligomannate可通过调节肠道菌群及相关炎症通路影响脑内病理过程。该研究为多方独立完成的合作成果，作者（含通讯作者）名单中包括David M. Holtzma、Sangram S. Sisodia等AD领域知名学者。

总体而言，这项发表于主流学术期刊的研究确认了“九期一”在特定实验条件下的生物学作用路径，但并未、也无意替代对其长期临床效果的检验。

一名业内科学家起初也对“九期一”持怀疑态度，但在深入研究数据后，他的观点变得开放。“AD领域的致病机理本身就不存在清晰的因果关系，许多主流理论至今未获临床确证。阿司匹林用了几十年，机理也是后来才搞清楚的。在AD这个研发黑坟场，如果一个药在临床上能看到部分患者有效，且安全性极高，它就不应该被轻易扼杀。”

然而，监管决策往往无法等待迟来的科学验证。 “即使承认这个药在一定人群中有效，但必须按照国际标准，拿出更硬的数据。“上述业内人士说。

为了证明自己，绿谷在刚刚获批后就开启了“九期一”国际多中心III期临床试验。2020年，临床美国FDA批准；2021年，在美国的临床中心完成第一例给药。按照计划，该试验将在中国、美国以及欧洲招募2046人。

但2022年，由于资金问题，绿谷宣布提前终止国际多中心III期试验。彼时，试验已经随机入组439例。公司至今未公布任何阶段性数据。

一位依旧对“九期一”有信心但已离职的员工还记得，他当时选择入职绿谷，正是因为这家公司及其董事长表现出一种“罕见的信念感”。那时，“九期一”还没有释出任何临床结果，但吕松涛已经把最初的厂房建好了。

“这个药不是普通的小分子化学药，它对生产线要求非常特殊，必须有专门的厂房。如果不是提前准备，批下来以后根本来不及。从事后来看，他的判断是对的。”

但这笔投入，却在注册批件未如期到来、药物停产后，成为了沉没成本。厂房如今闲置，而国际大三期和国内三期的开展却因资金链断裂而停止。

“复盘此事，当时应该尽一切努力把国际临床大三期的钱准备好，不应该盲目乐观的认为靠药品销售能支撑国际三期。”上述离职员工表示。

但回头路已无法再走，九期一的主导权最终落在绿谷之外的复星手中。而复星明确承诺继续推进国内和国际多中心的临床试验。

绿谷的“九期一”故事已落幕，而复星的“九期一”故事刚刚开始。

来源：深蓝观