多癌种早期检测（MCED）的目的就是通过单一测试来检测无症状人群是否存在多种癌症类型，以期早发现早治疗。

MCED的理想情况是，所有没有症状的人或具有平均风险的人都可以使用经批准的 MCED通过抽血来进行检测；如果检测结果呈阳性，医疗保健提供商则需要确定适当的后续步骤，尽早进行相应的干预。

MECD领域最为出名的领导者就是Grail公司及其开发的检测产品Galleri。

Galleri 的工作原理是检测肿瘤细胞流入血液中的 DNA 片段。癌症 DNA 具有特定的甲基化模式，可用于识别共享的癌症信号并将该信号定位到特定的器官或组织类型。Galleri是唯一经过验证的 MCED 测试，标价为949美元，可用于检测 50 多种癌症类型的共同癌症信号。

作为MCED领域的领导者，Grail正在加强收集其临床证据，其临床研究计划（包括病例对照、观察、干预和真实世界研究）招募人数已超过385,000 名（其中超过 30万名参与者已经入组）。通过其建立的100 多个商业合作伙伴关系（包括领先的雇主、付款人、人寿保险提供商和医疗系统等），Galleri血液测试实现了强劲的早期采用，已完成超15万项商业测试。

Grail定位Galleri 检测用来补充常规单一癌症筛查，以实现更全面的早期癌症检测。Galleri 测试的特异性达99.5%（<1%的假阳性率），这意味着在大约 200 人接受检测时，预计只有1人会收到假阳性结果。Galleri也可高精度预测癌症信号起源，以帮助指导后续步骤。在研究参与者中，当 Galleri 测试检测到癌症时，诊断评估后发现癌症时，第一个或第二个癌症信号起源预测的正确率为 88%。

而阳性预测值PPV，即收到癌症信号检测测试结果并被诊断出患有癌症的人数百分比，是早筛的一个重要指标，它可以帮助指导关于影响和适当后续步骤的讨论。PATHFINDER 研究提示Galleri的PPV为43.1%，这意味着大约十分之四的“检测到癌症信号”结果的人在随后被诊断患有癌症。这比目前单个癌症的标准筛查测试的PPV（1-10%之间）已经有了明显的提升。

持续改善灵敏性和特异性，并不断降低检测的成本，以在更大的人群规模上进行实施，正是MECD持续开发的重要方向。

前面的文章提到过，蛋白质组学可以实时洞察人体对癌症等疾病的动态反应，而基因组学等只能指示倾向和潜在风险。通过蛋白质组学是不是可以检测到在身体症状出现之前很久就发生的分子变化，使蛋白质组学成为疾病状态的更准确的指标呢？

近期在《BMJ Oncology》杂志上发表的新研究似乎支持了这一策略。

这背后是蛋白质组学癌症检测初创公司 Novelna。

该研究针对 440 名被诊断患有 18 种早期实体瘤的个体及健康对照者，利用Olink的邻近延伸测定PEA技术来测量血浆样本中的蛋白质水平。

该策略产生了两个 10 蛋白的性别特异性癌症检测组合，对 I 期和 II 期癌症（患者最有可能无症状）的敏感性超过 80%，明显优于现有基于基因组学的方法（现有方法对早期癌症的敏感性通常低于50%）。

使用 Olink 的 Explore 3072 assay，Novelna的研究人员测量了每个样本中 3,000 多种高丰度和低丰度蛋白质，并使用多步统计方法来识别两个可以区分癌症和对照的性别特异性蛋白质组。另外一组蛋白质也能够确定癌症在体内的位置。

两个特定性别的癌症检测组非常准确。对于 I 期肿瘤，特异性设置为99%，测试可以识别 92% 的男性癌症和 84% 的女性癌症。150 种蛋白质定位panel正确识别了队列中超过 80% 的癌症病例的肿瘤位置。

使用性别特异性检测panel，这一基于蛋白组的检测实现了灵敏度和准确率的提升。如果不区分样本性别，对癌症和正常样本进行比较时，相关性很差：男性队列中 80% p 值低于 0.05 的蛋白质在女性中没有显着差异，反之亦然。在男性中，区分癌症与正常的 p 值最低的 10 种蛋白质是 IGFBP2、CKB、CEACAM16、MMP1、ENPP5、ELN、ITIH3、WNT9A、KRT19 和 SSC4D。在女性中，p 值最低的 10 种蛋白质是 C3、SEMA4C、NAPRT、GBP2、MAEA、SEPTIN9、PSMD5、IL1A、CLTA 和 CNST。

尽管 Novelna 组合的性能因癌症而异，但平均灵敏度并没有像基于 DNA 的 MCED 试验数据中所见的那样下降，即使是最具挑战性的肿瘤类型，例如女性膀胱癌和甲状腺癌男性。

基于DNA的检测面临的一个挑战是，许多肿瘤可能不会释放 DNA，或者当 DNA 释放到血液循环中时，为时已太晚；与之相应的是，早在癌症达到脱落 DNA 的状态之前，循环蛋白就可能捕获与肿瘤形成早期相关的信号。有趣的是，Novelna 鉴定为癌症classifier的大多数蛋白质都以相对较低的水平存在，似乎证明该正在接收的信号反映的正是早期癌症发展状态。

低丰度蛋白质似乎优先出现在癌症相关信号传导中。Novelna最终选择预测panel中包含的几乎所有蛋白质都位于人血浆蛋白质组的低浓度部分。数据还表明，下调的蛋白质对于区分不同的癌症类型至关重要，只有少数肿瘤类型能够通过上调的蛋白质来唯一识别。

当然，用于这一概念验证的回顾性队列相对较小，并且在所有 18 种肿瘤类型的不同阶段方面的代表性有限，并且有关患者合并症和其他临床复杂性的信息也有限。尽管如此，Novelna 的CEO Ashkan Afshin 认为，即使未来验证工作的性能下降 10%，Novelna 测试的灵敏度仍将高于基于DNA的MCED测试。

Novelna的两个性别特异性检测panel各只有 10 种蛋白质，可以转化为ELISA酶联免疫吸附测定，这显着降低了成本，相比Galleri接近 1,000 美元的成本，Novelna的测试预计将低于100美元，提供了一个经济实惠的可广泛部署的平台，使得早期癌症检测比以往任何时候都更容易实现，反映了其实现真正的全球人口规模 MCED 筛查的目标。

但通过关注性别特异性蛋白质，该测试实现了前所未有的灵敏度和特异性，解决了男性和女性在癌症表现方面独特的生物学差异；仅关注 10 种关键蛋白质进行检测就实现了对早期癌症检测的高敏感性。这似乎提供了一种更接近可以大规模实施的具有成本效益的解决方案，这一发展更有可能使血浆测试的多癌筛查成为常规医疗检查的标准部分。

Novelna公司此前还没有公开融资，后续在更大、更全面的队列中进行独立验证，包括不同地域和种族中的验证，再推向商业化，都需要不少的资金支持。

作为冰山一角，Novelna的案例足见基于蛋白组学开发在提供更高的准确性、更低的成本的癌症早期检测和个性化医疗方面的潜力，为对抗世界上最流行的癌症疾病提供了可选的前进路径。

来源：我是建设者