写在前面

临近年底，GRAIL 最近新闻不断。

这家泛癌种早筛的商业化公司领头羊，一边需要配合爸爸的正式剥离计划，一边还忙着配合 FDA 咨询委员会探讨 MCED 好处和风险以及如何进行研究设计。

12 月 17 日，Illumina 正式宣布将按照欧盟委员会的剥离令，通过第三方出售或资本市场交易的方式剥离 GRAIL，目标是在 2024 年第二季度末敲定条款。

而时间回到宣布剥离 illumina 的半个月前，他们刚刚作为重要的参与方和被讨论对象，配合 FDA Advisory Committee 完成了一次长达 8 小时的「拉通对齐]。（这里推荐阅读瘦成一道闪电的胖哥评论文章 FDA的圣诞大礼：多癌早筛第一证，稳了！）

其实，除了这两件大事儿，12 月 GRAIL 转化医学的同学们也没闲着，密集地在几个学术会议上公布了自家近期在 biopharmaceutical precision oncology 这个领域的小小结果。

为何要从泛癌早筛反卷伴随诊断

当各家肿瘤NGS厂都在从晚期走向早期，从伴随诊断走向早筛早诊的时候，GRAIL 偏要大张旗鼓的逆行。

可能你也会忍不住问：一个专注泛癌早筛的公司，干啥卷伴随诊断，这既不符合公司的产品应用场景也不符合长远发展方向，你说做这个是为什么，啊？（不好意思，有点代入有点激动）

虽然没有标准答案，猜起来大抵是这三个原因：

• 技术的成熟度和完成度到这一步了，做什么以及做不做就是一个时间和选择问题。
• 转化和科研能力有所冗余，有些项目顺手做了也就做了。
• 也许最重要的，靠 MECD 挣大钱还得等等 FDA 获批的步伐以及随后的医保覆盖，那 2B 能带来稳定样本检测量的药企合作业务，有钱不挣wbd。

其实，看看之前的相关消息，这几个原因都有佐证。

首先，GRAIL 并没有把自己定义成一个单纯的 2C 癌症早筛产品公司，面向 Biopharma 本身也是他们的定位之一，只是这个属性被很多人选择性的忽略了。(如果你关注各种会议，甚至早两三年前他们就已经陆陆续续发布一些不务正业的研究结果了)

在 GRAIL 的介绍中，伴随诊断涉及到的进展预测，风险分层，MRD 和复发监控都是自己的业务范围。

Together, our technology and customizable approach enables applications in the post-cancer diagnosis space for disease prognostication, risk stratification, minimal residual disease (MRD) detection and recurrence and relapse monitoring across many cancer types.

虽然我是做早筛的，做做药企服务不算不务正业吧。

今年 6 月，GRAIL 已经宣布与 AZ 战略合作开发伴随诊断 CDx 用来检测和治疗早期癌症。

至于 AZ 为什么选择和 GRAIL 合作，从之前他们家研发副总裁的发言中不难看出是相中了 GRAIL 识别早期癌症中的技术能力。

利用这个技术优势来改变临床试验中患者入组的筛选方式，加快 ctDNA 在临床实验中的采用，最终目的还是让自家药物有机会在肿瘤更早期去发挥作用。

Identifying and treating cancer early is at the heart of this strategic collaboration. we hope to accelerate the adoption of circulating tumor DNA across clinical trials and make our cancer medicines available at an earlier stage of disease when there is greater potential to transform patient outcomes, and even cure.

应用场景，在报道中特别提到：检测是否存在残留病灶，并为治疗决策提供信息，包括识别可能符合条件的癌症患者用于新辅助或辅助治疗。

从 GRAIL 三年自我总结看伴随诊断业务定位

而这项业务在 GRAIL 摆在什么位置？不猜，直接看看他们自己怎么说。

12 月 17 日正式宣布要被剥离之后，GRAIL 对自己过往三年的成绩进行了总结，回首过去，更好地走向未来。

在这里我只是做一下搬运工，我们一起看看 GRAIL 如何评价自己取得的成绩。

1. 在获得报销之前部署了多渠道的商业策略，推动 Galleri 检测的广泛应用；
2. 与美国的医疗系统、雇主、保险机构等医疗生态系统的各方建立了 100 多个商业合作伙伴关系；
3. 对超过 15 万个商业化的 Galleri 检测返回了结果；
4. 拥有 14 万多名参与者的 NHS-Galleri 试验进入了第三年；
5. NHS 将在 2024 年审查该研究的第一轮筛查结果，并根据这些结果可能在两年内对高达 100 万名英国患者开始实施 Galleri 检测。
6. 在 The Lancet 和 Lancet Oncology 上分别发表了 PATHFINDER 和 SYMPLIFY 多癌早检研究，以及在 Nature 上发表了全面的泛癌种 DNA 甲基化图谱；
7. 在美国招募了超过 2.5 万名参与者参加 PATHFINDER 2 试验；
8. 宣布启动 Galleri-Medicare(REACH) 研究,这是首个旨在评估 Galleri 在 5 万名医疗保险受益者中临床影响的真实世界研究。医疗保险将为研究参与者报销 Galleri 以及相关项目和例行服务的费用；
9. 继续推进 Galleri 在美国 FDA 的 PMA(Premarket approval) 申请；
10. 扩大了我们的生物制药精准肿瘤业务，从多个合作伙伴处获得收入，并推出了仅用于研究的解决方案；
11. 扩大了位于 Research Triangle Park 的 CAP 认可、CLIA 认证实验室的规模和能力，为持续推广 Galleri 做好准备；
12. 获得了一些备受瞩目的国家荣誉，包括被《时代》和《大西洋月刊》评为 2022 年的顶尖突破，并被列入了 2023 年《财富》杂志改变世界榜单。

从这份 GRAIL 自己钦定的成就清单里，首先共识的是每一条重要性一定有先后顺序。

接着，我有这么几点体会。

对于一家尚无 FDA 获批产品（前提是有产品）的公司，最重要的是商业策略和销售渠道，保证有把货卖出去的能力（上面的1-2点，3是结果）。

接下来是能「带货」和有助于 FDA 获批的临床试验的进度与结果（上面的4-8点，9是目的），以上两 part 自然都针对自己的核心产品。

而能够带来现金流的药企合作业务（伴随诊断）同样也很重要（第9点）。

以及，如果能有高质量的学术产出，即便和产品无强相关同样也有它的价值。

利用早筛技术进行伴随诊断应用的其它案例

说到基于甲基化的早筛相关技术用到伴随诊断的场景，这样的案例颇有一些，这里可以列举两家国内公司的案例。

鹍远肠癌早筛产品「常艾克」用于结直肠癌 I-III 期术后 MRD 监控

比如 2023 年 4 月 JAMA oncology 发表的一项研究中，鹍远将自己的肠癌早筛产品常艾克应用在结直肠 I-III 期术后 MRD 的前瞻性研究中，利用 ctDNA 甲基化的纵向评估在早期发现复发，有可能优化 CRC 患者的风险分层和术后治疗。

这项研究相比于大多数基于 NGS 检测突变进行监控的方案，使得成本和周期都可以降低，基于 PCR 平台的甲基化检测，临床应用也更容易些。

燃石验证 NGS cfDNA 甲基化用于NSCLC术后监控

再比如，2023 年 7 月发表在 BMC medicine 的一项研究中，燃石利用自己MRD 研究的 MEDAL 队列分析了癌症相关甲基化的动态变化以及对已切除肺癌患者进行甲基化术后监控的可行性。

GRAIL 在伴随诊断做什么

在了解 GRIAL 能在伴随诊断做什么之前，需要先明白他们有多少数据。

GRAIL 在2016年启动的 CCGA (Circulating Cell-free Genome Atlas) 研究，在美国和加拿大招募了约 15000 名参与者，并且计划记录5年的随访结果，涉及的癌种包括各类实体瘤和血液肿瘤50多种。

CCGA本身有包括了3个子研究，为了确定技术路线，其中设计了多种cfDNA组学类型检测，因此叫 Circulating Cell-free Genome Atlas 也算的上诚不我欺。

又回到了文章开头我们说的：技术积累到了，随访数据样本积累在那儿，做什么和什么时候做，无非就是时间问题。

借助 cfDNA 甲基化 panel 预测早期肺腺癌 (LUAD) 复发的分析性能

首先是 2023 NACLC 上发表的 Analytical Performance of a Cell-free DNA Targeted Methylation Test for Early Lung Adenocarcinoma ( LUAD ) Recurrence Prediction

这项研究就是来自于GRAIL和AZ的合作。

已有证据表明在早期 NSCLC 中诊断时的 ctDNA 水平与长期预后相关。而在早期评估复发风险可能有助于干预并改善患者的预后。

在这篇poster中，GRAIL 用自己覆盖超过 10^5 个基因组区域和超过 100 万个 CpG 位点的 cfDNA 甲基化 panel，通过健康人血液和早期 LUAD 患者的 cfDNA 样本，展示了基于血液（无需组织检测）的早期肺癌预后分析方法来评估肺腺癌的复发风险。同时详细描述该检测的关键性能特征，包括敏感性、特异性、精确性和稳定性等。

分析结果显示早期肺腺癌在低 cfDNA 起始量时表现出了稳定的分析性能，能够在 cfDNA 6 ng 下检测到低至 0.005% 的肿瘤甲基化分数（TMeF），并且在 2-75 ng 的范围内可以保持高质量和准确的分类效果，同时在有内源性干扰物和不同温度、存储条件下都具有良好的稳定性。

基于 cfDNA 甲基化的泛血液病预后分类

骨髓增生异常综合征（MDS）作为一种骨髓恶性肿瘤具有很强的异质性，有向急性髓系白血病（AML）转化的高风险。在治疗过程中，风险分层对于临床决策很重要，需要风险分层来指导最佳的治疗决策。目前的金标准是修订的国际预后评分系统 (IPSS-R)，但具有需要骨髓穿刺和缺乏对所有患者进行准确生存预测的局限性。

而 MDS 相关的体细胞突变通常会影响关键的表观遗传调控因子（TET2、DNMT3A、IDH1、IDH2 等），从而引发下游表观遗传变化。因此，基于甲基化技术是一种有潜力的 MDS 风险分层替代方法。

在 2023 年 ASCO 上，GRAIL 已经发表了一篇 poster 证实使用甲基化特征训练的 MDS 预后分类器，无论是来自骨髓 WGBS 还是血液 panel 检测，都能与 IPSS-R 具有相似的风险分层性能。

在这篇Poster中，他们进一步证实可以使用与生存相关的差异甲基化区域 (DMR) 来创建 MDS 的预后分类器，这些分类器能够与 IPSS-R 在预测二分类的短期 (< 3 年) 和长期 (> 3 年) 总生存具有一致的性能，并且揭示了对应的 DMR 一些与 MDS 生物学相关的关键通路和驱动因子有关。

基于 cfDNA 甲基化的泛血液病预后分类

恶性血液肿瘤（heme malignancies）准确的预后预测对于制定有效的治疗策略至关重要。然而，由于血液疾病的复杂生物学特征以及检测（如骨髓穿刺）侵入性，确定血液瘤的预后一直是个挑战。

在这篇poster中，GRAIL 同样利用外周血的 cfDNA 甲基化大规模数据库，使用随机生存森林模型训练了一种泛血液恶性肿瘤的分类模型。可以用于预测预后并更好地指导临床患者管理。

通过使用C-index来评估模型的预测性能，展示了甲基化预后分类模型的概念验证性能，其表现在各个类型肿瘤中都好于或者持平临床特征分类效果（虽然样本量很少，而且也确实没好多少）

写在最后

怎么说呢？

就产品和策略而言，当 GRAIL 开始认真做 biopharmaceutical precision oncology 内容，也许会让一些专注于伴随诊断的公司更焦虑。

你尚且可以通过技术下放做MRD，那我？做早筛？

这毕竟是一块可预期能快速带来真金白银收入的业务。

在 GRAIL 为数不多被披露的财报信息中，2022 Q4 他们曾经有一次同比130%的增长（该季收入为23个million），其主要原因就是由于MRD药企合作伙伴贡献的里程碑式付款。

以及，抛开行业和产品层面。

对于一个需要培养科研 sense 的个体来说，GRIAL的例子也能给我们一些很明确的启发（所谓明确就是这道理谁又不知道呢）。

如何在自己熟悉的领域找出一点点跨出舒适区的方向呢？

无非就是拿一张纸，把你掌握的研究技术、分析方法和科学问题都罗列出来。

然后，做出不同的排列组合，接着去做调研。

下次再见，就写到这儿。