全球5500万痴呆症患者中，很大一部分正受其困扰。

更令人无奈的是，当患者出现明显的记忆力衰退、认知障碍时，大脑中的病理变化往往已进入晚期，治疗窗口几乎关闭。

多年来，科学家们一直在寻找能够在症状出现前就捕捉到疾病踪迹的方法，但始终受限于技术的瓶颈——那些真正导致疾病的蛋白聚集体，太小、太隐蔽，难以在血液等体液中被直接发现和测量。

直到最近，来自荷兰乌得勒支大学的化学家们，用一项突破性的研究，为这一难题带来了新的答案。

他们开发出一种被称为FibrilPaint（纤维绘画）的革命性技术，首次实现了在血液等体液中直接“看见”并测量导致阿尔茨海默症、帕金森病和亨廷顿舞蹈症等神经退行性疾病的微小蛋白团块，甚至可以精确追踪它们的生长长度，进而推断病程发展阶段。

这项发表在权威期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的成果，不仅是一项技术突破，更可能是改写未来痴呆症早期诊断与药物研发规则的重要里程碑。

从“看不见”到“看得见”

长久以来，科学家们知道，阿尔茨海默症等神经退行性疾病的发生，与大脑中特定蛋白的异常聚集密切相关。

以阿尔茨海默症为例，Tau蛋白会在神经元内形成一种被称为“淀粉样纤维（amyloid fibrils）”的细长、纤维状结构，这些纤维会逐渐堆积，干扰神经元的正常功能，最终导致细胞死亡和认知功能的全面崩溃。

但这些纤维极其微小，尤其是在疾病最早期，它们刚刚开始形成的时候，传统技术几乎无法在血液或脑脊液这样的体液样本中检测到它们的存在。

过去，科学家主要依赖电子显微镜观察这些结构，但这种方法对样本要求极高，且无法应用于常规的体液检测。

而这一次，乌得勒支大学的化学家们另辟蹊径。

他们设计并合成了一类特殊的分子探针，将其命名为FibrilPaint。

这类分子具有高度特异性，能够像“分子画笔”一样，精准地绑定在Tau蛋白等形成的淀粉样纤维表面，却不会与正常的、未聚集的蛋白发生作用。

更巧妙的是，这些FibrilPaint分子还带有一种“荧光标记”。

当它们与纤维结合后，在特定的检测设备下会发出荧光信号。

通过分析荧光的强度和特征，研究人员不仅可以确认纤维的存在，还能精确测量每一个纤维的长度——从最初只有几个蛋白单元组成的微小聚集体，到后期长度达到数百纳米的成熟纤维，全都无所遁形。

“我们以前只能在电子显微镜下看到这些纤维，但那种方法完全不适用于日常的体液检测。”，项目负责人、乌得勒支大学蛋白化学教授Stefan Rüdiger解释道，“现在，通过FibrilPaint，我们首次可以在液体环境中，比如血液或脑脊液里，直接观察到这些纤维，并且追踪它们从无到有、从小到大的整个生长过程。”

“早期”是击败阿尔茨海默症的关键

阿尔茨海默症的可怕之处，不仅在于它会导致记忆的丧失和认知能力的全面退化，更在于它的隐匿性。

研究已经证实，患者大脑中Tau蛋白的异常聚集和淀粉样蛋白的沉积，往往在临床症状出现前10到15年就已经开始了。

然而，尽管近年来一些针对淀粉样蛋白的抗体药物，如Aducanumab和Lecanemab，已经获得批准用于临床，但它们的效果仍然有限，只能对极早期的患者产生轻微的延缓作用，而且适用范围非常狭窄，大多数患者在病情发展到一定程度后，已经失去了使用这些药物的机会。

造成这一困境的根本原因之一，就是缺乏能够在疾病最早期就准确识别病理变化的检测手段。

医生无法在患者出现症状前就发现大脑中正在形成的蛋白聚集体，也就无法及时进行干预。

而FibrilPaint技术的出现，为解决这一难题提供了全新的可能。

通过检测血液中Tau蛋白纤维的长度和数量，医生不仅能够在症状出现前就发现疾病的蛛丝马迹，还可以根据纤维的生长程度，判断疾病处于哪个阶段，更重要的是，在治疗过程中，可以实时监测药物是否真正起到了延缓或阻止蛋白聚集的作用。

“利用我们的技术，未来可以更精确地追踪疾病的进展，并判断某种治疗手段是否有效，这对于新药开发和临床治疗都具有重大意义。”，论文作者之一Françoise Dekker表示。

她进一步透露，研究团队已经基于这项技术成立了初创公司NeuroTidal Diagnostics，目标就是推动FibrilPaint在临床环境中的应用，特别是在痴呆症药物的临床试验中，作为评估药效的关键工具。

不止是阿尔茨海默症

尽管目前的研究主要聚焦于与阿尔茨海默症密切相关的Tau蛋白，但FibrilPaint的潜力远不止于此。

科学家在研究中意外发现，这种精心设计的分子探针，不仅能够高选择性地绑定Tau蛋白形成的淀粉样纤维，还能够与其它几种常见的神经退行性疾病相关蛋白的纤维结构发生结合，包括：

• Aβ（β-淀粉样蛋白）：与阿尔茨海默症的斑块形成有关；
• α-Synuclein（α-突触核蛋白）：是帕金森病等突触核蛋白病的关键病理蛋白；
• HttEx1（亨廷顿蛋白片段）：与遗传性亨廷顿舞蹈症的发病机制紧密关联。

这意味着，FibrilPaint有潜力发展成为一种广谱的神经退行性疾病检测工具，而不仅仅局限于某一种疾病。

尽管这些疾病涉及的蛋白不同，结构各异，但它们最终都会形成具有共同β-片层折叠特征的淀粉样纤维，而FibrilPaint似乎对这一类结构具有广泛的亲和力。

“我们测试了与阿尔茨海默症、帕金森病和亨廷顿舞蹈症相关的三种完全不同的淀粉样纤维，FibrilPaint都能有效结合并测量它们的长度。”，论文中这样描述。

这为未来开发针对多种神经退行性疾病的通用早期检测方案，打开了想象空间。

精准诊断与个性化治疗的新希望

据世界卫生组织等机构的数据，全球痴呆症患者人数持续攀升，给公共卫生系统和社会经济带来了沉重负担。

阿尔茨海默症作为其中最常见的一种类型，目前尚无根治方法，因此，如何在疾病最早期就进行精准诊断，并据此制定个性化的干预策略，是全球科学界共同努力的方向。

FibrilPaint技术的出现，为这一方向提供了强有力的工具。

它不仅能够实现对Tau蛋白纤维长度的精确定量，从而反映疾病的进展阶段，更重要的是，它可以在常规的血液样本中完成检测，无需复杂的侵入性操作，这为大规模筛查和长期随访提供了可能。

随着NeuroTidal Diagnostics等初创公司的介入，这项技术有望更快地从实验室走向临床，不仅能够帮助医生更早地识别高风险人群，监测疾病进展，更能够为制药公司提供关键的工具，用于评估新药是否真正能够延缓或阻断致病蛋白的聚集过程。

正如论文中所展望的，未来研究者还可以进一步探索，是否能够通过检测血液中这些蛋白纤维的长度变化，来预测疾病的临床进展，或者寻找不同病理类型之间的关联。

“我们相信，FibrilPaint不仅是一个检测工具，它更可能成为未来神经退行性疾病精准医疗体系中的一个关键环节。”，论文的另一位重要参与者Júlia Aragonès Pedrola如是说。

写在最后

在与阿尔茨海默症这场旷日持久的战斗中，人类曾长期处于被动局面。

记忆的消逝看似温柔，实则残酷。

但每一次科学的突破，都为我们增添了一份对抗遗忘的武器。

今天，乌得勒支大学的科学家们，用他们的智慧和坚持，让我们第一次在血液中“看见”了那些可能导致痴呆的微小蛋白团块，让我们有机会在症状浮现之前，就捕捉到疾病的信号，为早期干预和治疗赢得了宝贵的时间。

这不仅仅是技术的进步，更是对无数患者和家庭的一份承诺——“看见”是改变的开始，而改变，正在发生。

来源：诊断科学