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提起龙的单细胞测序，很多人认为这是不可能的——毕竟是一个传说中的物种。闻一多在其〈伏羲考〉一文认为龙是一种只存在于图腾中的虚拟生物，是由许多图腾融合而成。此外其主干与基本型态是蛇，认为这可能表示当时以蛇图腾最为强大，兼并、同化了其他的图腾。 早在我们讨论十二生肖中还有哪个没做过单细胞测序？的时候，评论区就讨论过这个问题。 正值甲辰龙年，我们再次考虑这个问题：龙的单细胞测序。 先说答案，龙的单细胞测序是可能的，并且，部分龙的单细胞测序已经做了。 啊？啥？ 要对一个物种进行单细胞测序，狭义地讲，单细胞转录组测序，需要两个基本条件： 不管多么稀有的物种，只要满足了以上两个条件，借助已经成熟的单细胞测序技术，总是可以完成的。别抬外星文明的杠，这里说的是碳基生命，基因组是ATCGGTAC……。 好了，来看一下龙的一般定义： 在汉字文化圈中，龙，又称中国龙(loong)，是中国神话、中国民俗中的传说生物。龙有许多类似动物的形态，有如龟形和鱼形，常被描述的是有四足的蛇形。有学者们对中国龙的起源确定了四种可靠的理论：蛇、中华短吻鳄、闪电和自然崇拜。传统上，龙象征着强大和吉祥的力量，特别是对水、降雨、台风和洪水的控制。在中国文化中，优秀和杰出的人被比作龙，而没有能力、没有成就的人则被比作其他不受欢迎的生物。许多中国谚语和成语都提到了龙，例如“望子成龙”和“龙马精神”。
可以看出，至少龙的外形，也就是龙对应的生物学性状是能够在现有的生物中找到的。 沿着这个思路，我们把生物学性状对应的组织器官分别取出来，去做单细胞测序，不就完成了龙的单细胞测序了吗？这个多少有点曲线救国的意思。 龙单细胞测序的策略一，我们姑且称之为：拼凑法。 在这里，我们拿出蛇、鱼、龟、鼍（扬子鳄）、蜥蜴等物种身上与龙对应器官来做单细胞测序，然后用一个跨物种单细胞数据整合方法，整合出一个龙的图谱（UMAP of loong）。我想，这个方法应该已经成熟了的。 - A）蛇、鱼、龟、鼍（扬子鳄）、蜥蜴的单细胞测序已经做了
 Post Y, Puschhof J, Beumer J, et al. Snake venom gland organoids[J]. Cell, 2020, 180(2): 233-247. e21.Song, Y., Miao, Z., Brazma, A. et al. Benchmarking strategies for cross-species integration of single-cell RNA sequencing data. Nat Commun 14, 6495 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-41855-w 应用拼凑法的前提是龙的身上特征都是现存物种的性状并且是独立的器官。任何方法的应用都是有条件的，不是吗？ 龙单细胞测序的策略二，有没有呢？从龙生九子的传说中，我们可以有策略二：同源法 我们讲的龙单细胞测序，其实并不是对哪一个具体的龙来测序，就像我们讲人的基因组，并不是某个具体的人的个人基因组，而是人类的基因组。 那么，龙单细胞测序可以从龙族入手，如龙生九子。 虽然，龙爸和龙儿子们都是在传说中，日常生活中我们可能在景区看到它们，但是龙妈们的大部分还是能够找到并进行单细胞测序的，不是吗？ 龙跟牛、豺狼、鸟、蛤蟆、狮子、乌龟、老虎、青龙、鱼可结合并产子，说明他们的进化距离并不遥远，至少生殖隔离并不大。于是，拿出我们常用的同源基因转化法就可以对龙爸做单细胞测序了。 说实话，多少有点牵强。 但是，我们不排除可以对真实龙单细胞测序的可能性。 策略三建立在新的方法上，而不仅仅是想象力的释放，这个方法就是古基因组学。没错，就发现灭绝人种--尼安德特人的那种方法。这个方法依赖一个模型，我们称之为：女娲法 2022年诺贝尔生理学或医学奖获得者斯万特·佩博就在古人类学、考古学研究领域取得了革命性突破。主要贡献包括：完成了被认为“不可能实现”的尼安德特人全基因组测序；仅用古基因测序发现了丹尼索瓦人新人种；发现古人类与智人的基因交流；建立了全新的古基因组学。 应用这种方法不是没有条件的，这个条件就是：在哪里可以找到龙残存的痕量DNA。 慢着，这种方法好像只能得到龙的基因组而不是细胞图谱。 这里引入一个大模型：只需要有基因组信息就可以推断一个物种的细胞类型和数量。整个大模型的名字叫做：Nvwa（女娲）。Nvwa完全基于基因组序列预测单细胞分辨率下的基因表达。该研究基于Nvwa模型学习衍生的谱系特异性基序，表征了跨物种细胞类型特异性的调节程序。  https://doi.org/10.1038/s41588-022-01197-7在意淫了这么久之后，我们来谈一个切实可行的方法。这种方法也与单细胞测序技术的发展一脉相承：测健康组织的细胞->测疾病组织额细胞->测编辑过的细胞。 没错，在我们已经知道龙的生物性状和生物习性之后，我们就可以用CRISPR+类器官+single cell的方法来对龙进行单细胞测序了。这种方法，我们称为：Loong-Perturb-Seq。 在这种方法框架下，我们先用干细胞，在经过基因编辑(CRISPR)之后，当然不是随意编辑，而是根据龙的特征来编辑，诱导出龙的类器官，然后对它做单细胞测序。高端的食材，往往只需要朴素的烹饪。龙的单细胞测序就是这么简单。 龙是一个充满想象力的意象。不知道今天运来哥这番想象怎么样？听说唐朝李白都说好，在天一喝^_^ 来源：周运来就是我 |
