前几天，有个朋友叫我去帮他看看项目，是一个基因甲基化检测技术平台，讲PPT的时候，他们公司老大就介绍说，“我们这款基于基因甲基化的液体活检产品，目标是用于泛癌种的早期筛查。”

在后面沟通环节当中，我就问了他这么一个问题，“我看了你们资料，临床和申报路径都是按照‘辅助诊断’准备的，但你们现在说你们做‘早筛’，估值也是按照这个来的。这两个路径背后背后的临床路径和证据等级天差地别，你们究竟做的是哪一类？”

场面瞬间冷了下来。打了几个哈哈之后，这个问题就过去了，始终没有得到正面的回答。

在肿瘤基因甲基化检测这个热门赛道，“筛查”与“诊断”（或辅助诊断）这两个词常被混用，仿佛只是应用场景的先后之别。然而，对监管机构、临床专家和真正理解行业逻辑的投资者而言，这二者从产品定义、临床开发路径、证据要求到市场准入策略，都存在本质性区别。

混淆二者，不仅可能导致企业在产品定位上陷入战略模糊，更可能在耗费巨资投入临床试验后，发现所构建的证据体系根本无法支持其宣称的预期用途，最终导致项目失败。

我给大家整理了一份对比表格，来揭示这种“基因同源，路径迥异”的现状。

表 | 癌症筛查产品与癌症诊断产品核心差异对比

这张表并非简单的分类，它背后勾勒出的是两条截然不同的产品开发与商业落地通道。理解这张表，是任何意图进入甲基化检测领域玩家的必修课。

技术同源，起点分叉

基因甲基化作为稳定的表观遗传标志物，因其在癌症早期即发生异常，且易于在血液、粪便等液体活检样本中检测到，已成为肿瘤早筛和辅助诊断的理想靶标。

然而，技术的同源性并不意味着应用路径的同一性。从第一个关键决策点——“目标人群是谁”开始，筛查与诊断便分道扬镳。

筛查，面对的是表面健康、无症状的广泛人群。它的使命是在大海中捞针，找出那些隐藏的、极早期的癌变信号。这意味着产品必须具有极高的特异性，以避免在庞大健康人群中产生海量“假阳性”，导致不必要的恐慌和过度诊疗。

正如资料所述，肿瘤筛查因其潜在风险（如不必要的下游检查），仅被推荐用于筛查路径和风险获益明确、经过严格评估的少数癌种，如结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌。

诊断（辅助诊断），面对的则是已有临床症状、前来就医的疑似患者。此时，临床医生已有初步怀疑，检测产品的核心任务是“确认”或“细化”，为最终的病理诊断提供分子层面的证据。它不需要在百万健康人中找一个病人，而是在一群“嫌疑人”中，更精准地指认“真凶”。

因此，一个检测Septin9基因甲基化的产品，如果用于结直肠癌辅助诊断，其临床验证可以主要针对有肠道症状的疑似患者；但如果宣称用于结直肠癌早筛，其验证就必须扩展到大量无症状的平均风险人群，证据强度和所需规模完全不是一个量级。

临床证据的“金标准”之争

目标人群的差异，直接决定了证据生成模式的根本不同，这是研发投入和周期的核心变量。

筛查产品的证据王冠是前瞻性、大规模、干预性随机对照试验（RCT）。它需要证明，使用该筛查方法，能比现有标准筛查或是不筛查，最终降低目标人群的癌症死亡率。这是一个长期、耗资巨大的过程。

以全球明星早筛公司GRAIL的Galleri产品为例，其开发路径清晰地展示了这种“登天阶梯”：

1. CCGA研究
2. ：病例-对照研究，用于发现和训练初始模型。
3. Pathfinder系列研究
4. ：前瞻性观察性研究，评估产品性能及结果对诊疗途径的实际影响。
5. NHS-Galleri研究
6. ：大规模RCT，与英国国民医疗服务体系合作，旨在最终证明其能更早发现癌症并改善结局。

诊断（辅助诊断）产品的临床评价则相对直接。核心在于证明检测结果与临床诊断“金标准”（通常是组织病理学）具有足够高的一致率（灵敏度/特异性）。

对于药监来说，这类试验是不要求前瞻性临床研究，一般常采用回顾性研究，与已有方法进行对比的。这意味着，企业可以利用已有的、经过明确诊断的样本库（回顾性样本）进行验证，大大缩短研究周期、降低成本和难度。

这正是目前国内已上市的肿瘤相关基因甲基化检测产品，几乎全部集中于“辅助诊断”领域的重要原因。筛查的临床高山，当前仅有极少数资本雄厚的玩家在攀登。

从“合规”到“市场”的策略分野

不同的临床路径，最终导向不同的市场定位和商业逻辑。

筛查产品，追求的是独立应用和人群普惠。它需要建立一套完整的筛查-诊断-干预路径，其价值在于“发现未知”。因此，其市场策略往往是面向体检中心、公共卫生项目或直接面向消费者的健康管理。其商业化天花板高，但前提是必须跨过前述极高的临床和卫生经济学门槛。

诊断（辅助诊断）产品，定位是临床诊疗路径中的“辅助角色”。其价值在于优化现有诊断流程，提高诊断的准确性或效率。它通常作为现有诊断方法（如影像学、内镜、传统肿瘤标志物）的补充，嵌入医院的诊疗流程中。其市场策略是面向临床科室的学术推广，证明其在特定临床场景下的附加价值。

一个典型的误区是，企业拿到一个“辅助诊断”的注册证，却在市场宣传中将其包装成“早筛”产品，用于无症状人群的体检项目。这在短期内或许能吸引眼球，但长期看隐患巨大：

1. 证据不足：
2. 辅助诊断的性能数据源于患者群体，外推到健康人群缺乏依据，可能产生不可预知的假阳性/假阳性率。
3. 医疗风险：
4. 可能引导健康人群进行不必要的侵入性检查，违反筛查的伦理原则。
5. 监管风险：
6. 涉嫌超适应症推广，面临监管处罚。
7. 信任崩塌：
8. 一旦发生不良事件或纠纷，将对产品和企业品牌造成毁灭性打击。

第三条路

监测赛道与真实世界证据

除了筛查与诊断，还有另一个重要方向——癌症复发监测。这可以看作一个动态的、针对特定患者群体的“筛查”。

以结直肠癌术后监测为例，基于ctDNA甲基化的技术（如ColonAiQ）通过动态监测血液中甲基化标志物的变化，旨在比影像学检查更早地提示肿瘤复发。其目标人群是已确诊并经过治疗的癌症患者，属于“高危人群”。

这类产品的临床试验设计，通常需要前瞻性纵向队列研究，在固定时间点连续收集样本，并长期随访，以验证其预测复发的领先时间和准确性。其开发难度介于大规模人群筛查和单点辅助诊断之间。

值得注意的是，无论是筛查还是监测，因其前瞻性研究的高难度，真实世界数据（RWD）为这类产品的开发和获批提供了新的补充途径。通过收集产品在常规临床使用中产生的数据，经过严格设计分析形成真实世界证据（RWE），可能支持其适应症的拓展或验证，这为创新产品开辟了一条潜在的加速通道。

写在最后

基因甲基化在肿瘤检测领域画卷广阔，但“筛查”、“诊断”、“监测”是三条虽有交集但逻辑迥异的赛道。

国内目前扎堆的“辅助诊断”是红海，技术门槛相对较低，竞争同质化严重。而真正代表未来的“筛查”和“监测”则是蓝海，也是无人区，需要跨越临床、法规和市场的三重“死亡谷”。

对于IVD企业而言，在启动一款甲基化检测产品开发之前，首要问题不是选择哪个基因标志物，而是必须想清楚：我做的究竟是哪一类产品？这张区分表，应是战略决策的起点，而非事后的注脚。

选择哪条路，就意味着选择与之匹配的技术路径、临床开发方案、注册策略、资金预算和市场计划。赛道选择的错误，其代价往往是数千万研发经费与数年时间窗口的沉没。在这个资本与时间都日益昂贵的时代，精准的自我定位，已成为生存与脱颖而出的第一课。

来源：诊断科学