论关注度，在过去三年里，PATHFINDER应该是多癌早检临床试验中没有争议的第一名。

2021年ASCO，我们围观了它的中期分析：GRAIL交卷了，是直接喊牛逼还是走流程？

2022年ESMO，我们见证了它的最终结果：Pathfinder，一次来自Grail的“豪赌”

2023年，这部连续剧终于迎来了了大结局，这一次舞台换成了柳叶刀。

这么高强度的持续剧透，原本我对这个大结局是没那么期待的——炒冷饭还能有什么花样呢？

但事实上，Grail总能给你“惊喜”，所以：

• 性能参数上更新了哪些细节？

• 主线任务完成的质量如何？

• 新旧算法究竟差异几何？

PS：这篇所有引用材料均来自公开信息，理解不对的地方欢迎留言指教。

整体的性能参数和去年公布的一致：PPV 38%，NPV 98.6%，CSO准确性97%，特异性 99.1%。（插一句，这里的NPV 是有些失准的，标准的 NPV 应该是“（阴性人数-其中患癌的总数人）/阴性人数”，而 Grail 的 NPV是（阴性人数-其中被发现的患癌总人数）/阴性人数，其真实值需要打个折扣）

去年我们就说过，“在性能上，它不尽人意”，今年更新的细节则进一步证实了这种“失望”。

• “依然平庸”的早期敏感性

去年公布结果的时候，并没有公布真阳性的详细分期（III/IV/No Stage/Recurrent是打包在一起的）。今年补上了这个细节，比起去年那个吓人的 1:1:4 肯定好了一些——虽然也没有很多。

如果只看新发实体瘤，I-IV期为 1:1:1:1.3，算上血液肿瘤，这个比例是 7:7:4:6.

• “千疮百孔”的早期漏检

挑几个最触目惊心的，其他自己看图

漏掉了100%的新发乳腺癌（14个，I-III 期分别是 10 个、3 个、1 个）

漏掉了100%的新发早期肺癌（8个，I-II 期分别是 6 个，2 个）

漏掉了100%的新发早期前列腺癌（17个，I-III 期分别是 7 个、9 个、1 个）

为什么会这样呢？Grail认为问题出在了 cLOD 上

在PATHFINDER 中，这个cLOD 被确定为3.1x10^(-4) cTAF。从实际的检测结果看，大部分的漏检都是因为 cTAF 低于了检测下限

这也可以很好的echo 为什么在乳腺癌、肺癌上的早期漏检会如此的夸张，在Personalis关于自身 MRD 产品的介绍中，曾经列举了一些代表性癌种在不同分期的 ctDNA“浓度”。可以看到早期的乳腺癌和肺癌实在是有着“入血极差”的天生短板。

不过，为什么Grail会选择这样一个“漏检成河”的 cLOD？

这个cLOD 的选择来自于 CCGA2 研究，其中关于 cTAF 的分析当时也发了一篇SCI

感兴趣的可以去看看原文，这里猜测Grail 选择3.1x10^(-4) cTAF这个 cLOD 是因为其在 CCGA 的分析中看起来能够检出绝大多数的高死亡率肿瘤。

会出现一些早期漏检原本就是Grail“意料之中”的——只不过，最后漏检的数量远超了 Grail 的假设。

不过，性能分析其实只是PATHFINDER 的次要目标，其主线一直都是为了分析 MCED 的实际应用。

去年的ESMO，关于这个主线，Grail 只是放了一个总体的结果，表示：从 MCED 的阳性结果到诊断终点的中位时间相对较短，且过程受到手术伤害的比例很低.

这次的柳叶刀基本补足了这一块的细节信息。

• 这个诊断流程是怎么来的？
  

去年公布结果的时候，大家很好奇Grail 是制订了什么样的“阳性后诊断流程”才能够拿到这样一个好的结果。

这次Grail 摊牌了，这个诊断流程竟然是“开放式”的——医生决定了一切，而 Grail 只负责掏钱。

所以可以看到，面对这个“不熟悉的检测结果”，即使是相对遵循指南的美国医生，也给出了五花八门的“解题思路”。

插一句，61%的阳性用户在后续诊断中用到了PET CT——按照常理推测，超过 90%的组织溯源准确性，应该能把绝大部分用户挡在 PET CT 前完成确诊才对。Grail 也给出了解释，因为中间73%被溯源为血液肿瘤的用户直接使用了 PET CT 作为首诊。

• 漂亮的确诊时间背后有大大的长尾

虽然Grail 给出了 COVID-19 这个客观因素，但是这个这么长的长尾，还是有点超出意料了——非常好奇什么情况下一个阳性用户会被拖这么久才最终被确诊和排除，不知道后续有没有更多的信息会被公开。

• 倒霉的“老实人”

写到这，终于点题了。去年ESMO公布结果的时候，就说了有一个假阳性的用户受到了“手术的伤害”。

只是没想到，这个“伤害”似乎有点沉重——他只是老老实实的参加了临床试验，老老实实的听从了医生的后续安排，然后，他就失去了蛋蛋……这真是一个悲伤的故事。

可能是因为这个假阳的伤害实在过于惨烈，Grail 反手搬出了升级版的算法，跟假阳较上劲了。

在PATHFINDER 中，Grail 对于结果有两个不太满意的地方和一个疑问：

• 对于非恶性的血液疾病（例如 MGUS）过于敏感了

• 实体肿瘤的敏感性太低了

• 类似于follicular lymphomas这样的惰性血液肿瘤，找出来真的有意义吗？

所以如果新算法能够通过提高血液肿瘤的cutoff，以失去惰性血液肿瘤检测能力为“代价”去降低假阳，同时通过降低实体肿瘤的cutoff来提升实体肿瘤检出率，那就相当棒了。

理想当然是好的，那么实际上，新算法表现的如何？

新模型检出的真阳性具体如下：

• 惰性血液肿瘤的检出确实减少了，对比旧模型，Lymphoma的真阳性少了 8 个，大概率是把原本中间包含的6 个follicular lymphomas全部滤掉了。
  

• 实体肿瘤的检出勉强算提升了，用一个相对恶性程度更低的前列腺癌漏检换来一个 III期的卵巢癌。
  

• 确实大幅降低了 MGUS 和MBCL带来的假阳，12 个假阳只剩 3 个。对一些诸如脂肪瘤、腺瘤等的鉴别能力也有所提升。

在同一人群同一样本中，新旧模型的检测结果关联性如下：

这个结果其实有点奇怪，这么高的“不符合率”，似乎并不像是只动了“阈值”。感觉这里Grail 又藏了一手，没有公布新旧模型不符合的更多细节。

但从结果上看，Grail 对这个新模型还挺满意的，三个接续的临床试验（PATHFINDER2、SYMPLIFY和 NHS-Galleri） 都用了新模型。

关于PATHFINDER，大家总结的够多了，这会儿确实总结不出什么新东西。说几点很主观的感受吧：

• 论历史地位，作为第一个完整展示了多癌早检获益路径的临床试验，PATHFINDER 注定会和 DETECT A一样成为大家绕不过去的“里程碑”。

• 行业发展到现在，贫富差距还是挺明显的，Grail 可以只把 PATHFINDER 当探索和改进的“过程”，但更多的玩家只被允许用这种临床试验的“结果”来赌命。

• 文章中提到了 soc 的eligible population 有局限性（For example, eight of the 11 total lung cancers diagnosed in this study arose in individuals who did not meet USPSTF 2021 criteria for low-dose CT screening. Most of these lung cancers were early stage, and all had cTAF below the MCED detection threshold）。那么如果 MCED 在有 soc 的癌种中能做到非 eligible人群的检出，哪怕只有1 个真阳，是不是也算其应该被认可的产品价值？

• Grail真正让我敬佩的是它这种“用严谨的临床试验说话”的态度，这与日常接触到的很多 PPT 公司形成了鲜明的对比，甚至让我恍然有种奇怪的画面感：这两类公司共同组成了历史上骁勇善战的无敌二人组，分工合作在长坂坡七进七出嘎嘎乱杀，其中Grail负责乱杀，其他人负责嘎嘎。

最后，愿我们都能脚踏实地、亦可保有好奇抬头向上。