这种巨大的个体差异从何而来？

昨天，23andMe研究所发表在《自然》杂志上的一项研究，给出了答案：很大程度上，这可能取决于你的DNA，特别是与GLP-1靶点相关的基因。

这项研究利用其独特的、由消费者直接参与的大规模研究队列，对27,885名使用过GLP-1受体激动剂的用户进行了GWAS全基因组关联分析。结果直接证明了个体对GLP-1类减肥药物的疗效（减重效果）和副作用（尤其是恶心、呕吐）的差异，部分源于药物作用靶点基因本身的遗传变异。

发现与疗效相关的遗传变异：

在GLP1R基因（该药物直接作用的受体编码基因）中发现一个错义变异rs10305420，与增强的减重效果显著相关。平均而言，携带一个该变异效应等位基因，可额外减重约 0.76公斤；若两个拷贝均为该变异，则可额外减重约1.5-1.7公斤。研究者推测，该变异可能通过影响GLP-1受体向细胞膜的转运效率，从而增加药物可结合的受体数量，增强药效。

发现与副作用相关的遗传变异：

在GLP1R基因附近的其他变异（如rs11760106, rs9357296）与更高的恶心和呕吐风险相关。在GIPR基因中发现另一个错义变异rs1800437，与服用替尔泊肽后出现恶心、呕吐的风险显著增加有关，但对司美格鲁肽使用者无此影响。这具有明确的生物学合理性，因为替尔泊肽是GLP-1和GIP的双重受体激动剂。考虑到风险叠加效应，如果个体在GLP1R和GIPR两个位点均携带高风险等位基因，其服用替尔泊肽后发生呕吐的几率比无风险个体最高可增加14.8倍。

建立预测模型：

考虑到遗传变异解释的减重差异相对温和（每个等位基因约0.76公斤），提示遗传只是影响因素之一，而非遗传因素同样重要。研究成功将上述遗传发现与年龄、性别、药物类型、剂量、治疗时长、2型糖尿病史等非遗传因素相结合，构建了预测减重效果和副作用风险的模型。该模型在独立的外部电子健康记录数据中得到了验证，展现了其对患者进行分层的潜力。

这为肥胖症的精准医疗提供了坚实的遗传学基础。随后，23andMe迅速将这一发现产品化，在其付费健康服务中推出了相关的遗传报告和预测工具，引发了科学界、媒体和公众的广泛关注与讨论。

23andMe凭借其超过千万同意研究的用户群，通过在线问卷调查迅速收集了大规模的真实世界数据，尤其是传统临床试验中常被低估或遗漏的副作用细节。研究的一个关键环节是，通过对比一部分用户自我报告的数据与其电子健康记录，验证了自我报告数据的总体可靠性（虽然存在轻微高估，但趋势一致），从而回应了学界对此类数据质量的常见质疑。这展示了众包科研和自我报告数据在药物基因组学领域的巨大效率和独特价值。

然而，这项研究的意义，远不止于解释了“为什么我吃药没用或特别难受”。它更像一把钥匙，开启了我们对未来医疗模式的想象。

人们关注这项发现如何将肥胖治疗从试错模式转向个性化模式。未来，医生能否在开药前通过基因检测，为患者选择更可能有效、副作用更小的药物（例如，为GIPR风险变异携带者优先选择司美格鲁肽而非替尔泊肽）？并据此调整起始剂量和滴定速度。

当然，需要指出的是，目前的研究样本仍以欧洲裔为主，后续还需要在更多样化的人群中验证这些发现。多数评论指出，尽管前景广阔，但目前效应大小和证据强度尚不足以立即改变临床指南，需要前瞻性研究进一步验证。

但不管怎么样，这项研究强力推动了在开具GLP-1药物前进行基因检测的合理化。这可能催生新的临床路径，基因检测将成为肥胖症标准治疗的一部分，以优化初始治疗方案，提高成本效益和患者满意度。

精准医学的理念在肿瘤学已成熟，但在代谢性疾病（不只是肥胖）中仍处早期。未来还有很多机会...

来源：我是建设者